Le recenti pubblicazioni sulla stampa, riguardanti il rischio che gli antidepressivi possano indurre idee ed atti suicidi, hanno provocato notevole allarme fra il pubblico ed il mondo medico. Il problema, tuttavia, non è nuovo e affonda le sue radici in decenni di ricerca e dibattito clinico. L'introduzione di nuove classi di farmaci antidepressivi, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), ha sollevato interrogativi sulla loro sicurezza, soprattutto in relazione al rischio suicidario.
La Lunga Storia del Legame tra Antidepressivi e Ideazione Suicidaria
Negli anni successivi all'introduzione delle prime generazioni di antidepressivi, come gli inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO) e i triciclici, alcuni di essi, in particolare quelli più disinibenti come la desipramina e la nortriptilina, nonché la maprotilina, furono associati a un potenziale aumento del rischio di suicidio. Ben presto, però, sono apparse delle comunicazioni cliniche (Teicher, 1990; Creaney, 1991; King, 1991; Rothschild e Locke, 1991; Wirshing, 1992; Healy, 1994) che descrivevano pazienti che manifestavano per la prima volta nella loro vita idee di suicidio durante il trattamento con fluoxetina, uno dei primi SSRI. Questo fenomeno ha sollevato un interrogativo fondamentale: gli antidepressivi, concepiti per alleviare la sofferenza depressiva, potrebbero paradossalmente esacerbare o indurre pensieri suicidari in alcuni individui?
La Depressione Agitata: Un Fattore di Rischio Cruciale
È noto che la depressione agitata comporti un aumentato rischio di suicidio. Il dolore psichico, l'irrequietezza, l'ansia e l'agitazione psicomotoria, unitamente al martellamento dei pensieri provato dal paziente, possono diventare insopportabili, spingendo a un forte impulso di porre fine a tutto ciò attraverso il suicidio. I tentativi di suicidio in questi casi sono spesso impulsivi e violenti. L'osservazione clinica suggerisce che tali pazienti possano manifestare un peggioramento sotto l'effetto degli antidepressivi, probabilmente in misura maggiore con gli SSRI.
La depressione agitata ha una lunga tradizione nella psichiatria. Tuttavia, sia il DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) sia l'ICD-10 (Classificazione Internazionale delle Malattie) non riconoscono la depressione agitata come sindrome distinta dalla depressione maggiore. Essi considerano equivalenti l'agitazione e il rallentamento psicomotorio, così come l'insonnia e l'ipersonnia. Questa equiparazione diagnostica induce i medici a curare nello stesso modo questi due tipi di depressione, con risultati potenzialmente dannosi per i pazienti agitati.
Strategie Terapeutiche Differenziate per la Depressione Agitata
Per i pazienti con depressione agitata, si raccomanda un approccio terapeutico iniziale basato su terapie calmanti ed antieccitative. Queste possono includere antipsicotici, antiepilettici, litio o benzodiazepine. Solo in un secondo momento, qualora continuino a manifestarsi sintomi depressivi senza agitazione, si possono introdurre antidepressivi, preferibilmente triciclici, che in alcuni contesti potrebbero essere considerati più sicuri in termini di rischio suicidario rispetto agli SSRI in questa specifica popolazione.
La Depressione Agitata Latente: Una Sfida Diagnostica
Un problema clinico più complesso riguarda i pazienti apparentemente non agitati, ma che manifestano agitazione sotto l'effetto degli antidepressivi. Questi potrebbero soffrire di una "depressione agitata latente". Essi presentano spesso segni caratteristici: una completa mancanza di inibizione psicomotoria e ideativa, e una certa vivacità espressiva, sia mimica che verbale, tanto da essere scambiati per "isterici" o affetti da altri disturbi di personalità. Identificare questa condizione latente è fondamentale per evitare l'uso inappropriato di antidepressivi che potrebbe scatenare reazioni avverse.
Il Contesto Globale del Suicidio e la sua Complessità
Il suicidio è un fenomeno con un impatto rilevante sulla salute pubblica che interessa ogni anno circa 703.000 persone in tutto il mondo, di cui 4.000 in Italia. Anche tra gli adolescenti e i giovani adulti tra i 15 e i 29 anni, i decessi per suicidio sono in costante crescita e hanno rappresentato la quarta causa di morte a livello globale nel 2019. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riconosce il suicidio come una priorità di salute pubblica e raccoglie dati sulla mortalità, compresa la prevalenza e le modalità dei suicidi.
Non esiste una terminologia univoca per cui con il termine suicidio vengono indicati tutti gli atti e i gesti associati a ideazione suicidaria, tentato suicidio e suicidio completato. Diversi fattori di rischio individuali, ambientali e culturali sono associati al suicidio, e il rischio varia in funzione dell'età, del sesso, dell'etnia e dell'orientamento sessuale.
Il Suicidio come Reazione Avversa ai Farmaci: Un'Analisi Approfondita
Nel presente lavoro di tesi è stato analizzato, in particolare, il suicidio come reazione avversa ai farmaci. Numerosi studi scientifici indicano che alcune classi di farmaci potrebbero aumentare il rischio di suicidio nei pazienti in seguito a terapia farmacologica. Quando si studia l'associazione tra assunzione di farmaci e rischio di sviluppare comportamenti suicidi, è necessario valutare attentamente tutti i possibili e vari fattori di rischio associati al suicidio. Ad esempio, il rischio di suicidio è un tratto fenotipico strettamente correlato a molte delle malattie psichiatriche di cui possono soffrire i pazienti farmacologicamente trattati. La percentuale di suicidi completati in soggetti con malattie psichiatriche varia tra il 60% e il 98% di tutti i suicidi.
Le classi di farmaci analizzate nella presente tesi comprendono antidepressivi e ipnotici, ma anche antiepilettici, antipsicotici, anticorpi monoclonali, la finasteride, gli interferoni, l'idrossiclorochina, la vareniclina e i contracettivi ormonali. Il rischio di suicidio aumenta se più farmaci o farmaci e sostanze vengono assunti insieme.
L'Attenzione delle Autorità Regolatorie: La FDA e gli Avvisi Black Box
Questi farmaci sono stati oggetto dell'attenzione da parte della Food and Drug Administration (FDA) che ha emesso, per alcuni, un "avviso di scatola nera" (black box warning), ovvero un avviso rivolto ai consumatori che il farmaco approvato può avere effetti collaterali gravi e potenzialmente fatali. La FDA raccomanda di utilizzare la Columbia SIB Severity Rating Scale (C-SSRS) come strumento convalidato per valutare l'ideazione e il comportamento suicidario correlati al trattamento negli studi clinici.
Meccanismi Biologici e Molecolari: Ancora Molto da Scoprire
I meccanismi biologici e molecolari alla base dell'associazione tra comportamenti e atti suicidari con la terapia farmacologica non sono ancora chiari. L'ipotesi più accreditata vede coinvolti più sistemi neurotrasmettitoriali. In particolare, un ruolo importante nell'eziopatogenesi del suicidio sembra averlo la neuroinfiammazione. Il rischio di suicidio è spesso sottovalutato poiché difficile da individuare e analizzare. Esistono, infatti, diverse complicanze alla base degli studi clinici che esaminano i potenziali rischi suicidi associati a terapie farmacologiche. Gli studi devono tenere conto di innumerevoli fattori genetici, personali e ambientali che possono influenzare il trattamento.
Evidenze Contrastanti: Studi Epidemiologici e Metanalisi
La letteratura scientifica presenta dati contrastanti riguardo al legame tra antidepressivi e rischio suicidario.
Studi che suggeriscono una diminuzione del rischio:
Uno studio condotto dal Group Health Cooperative del Center for Health Studies, pubblicato su The American Journal of Psychiatry, ha affermato che, nelle settimane successive all'inizio di una cura a base di farmaci antidepressivi, in generale il rischio di suicidio decresce. Questa diminuzione interesserebbe in modo più marcato gli antidepressivi più recenti rispetto a quelli precedenti. Lo studio, basato su oltre 65.000 persone, ha preso in esame il periodo tra il 1992 e il 2003, rilevando un crollo del 60% dei tentati suicidi da parte di adulti entro il primo mese dall'inizio della terapia, con un ulteriore declino nei cinque mesi successivi.
Anche una metanalisi dell'Alta scuola zurighese di scienze applicate (Zhaw), condotta in collaborazione con l'Ospedale universitario di psichiatria di Salisburgo, ha analizzato dati di numerosi studi clinici autorizzati dalla FDA tra il 1987 e il 2013. Tuttavia, questa metanalisi ha rilevato un aumento del rischio di suicidio di 2,5 volte per chi aveva ricevuto antidepressivi rispetto a chi era stato trattato con placebo. Lo 0,8% dei pazienti trattati con antidepressivi si è tolto la vita o ha tentato il suicidio, mentre nel gruppo di controllo con placebo si è registrato uno 0,3%. Gli autori hanno calcolato che il ricorso agli antidepressivi ha spinto un paziente su 202 a tentare un suicidio che non si sarebbe verificato senza il farmaco.
Un'analisi dei dati disponibili a livello mondiale (OMS, 1960-1999) ha evidenziato una riduzione del tasso di suicidio in Europa e negli USA, mentre si è registrato un aumento nei giovani maschi in molti paesi europei negli anni '80. In Finlandia, nel periodo 1990-1995, l'utilizzo di antidepressivi è aumentato significativamente, ma i tassi di suicidio sono diminuiti. In Italia, tra il 1988 e il 1996, un periodo di forte espansione del mercato degli antidepressivi, i tassi di suicidio sono aumentati moderatamente nei maschi e diminuiti nelle femmine. Analisi simili in paesi nordici hanno mostrato una correlazione tra la diminuzione dei tassi di suicidio e l'aumento delle vendite di antidepressivi. In Svezia, l'introduzione degli SSRI ha coinciso con una diminuzione dei tassi di suicidio sia negli uomini che nelle donne. Anche in Ungheria, nonostante un contesto sociale difficile, si è osservato un declino progressivo dei tassi di suicidio, accompagnato da un aumento del consumo di antidepressivi. Uno studio australiano (1991-2000) ha trovato una correlazione tra la diminuzione dei tassi di suicidio negli anziani e l'aumento dell'esposizione agli antidepressivi, concludendo a favore di un effetto preventivo.
Studi che sollevano preoccupazioni sul rischio:
Nel 1991, una revisione dei dati di fluoxetina condotta dalla ditta produttrice concluse che il farmaco non aumentava il rischio di atti o pensieri autolesivi. Tuttavia, questa conclusione è stata oggetto di accese discussioni.
Nel 2000, un'analisi degli studi clinici controllati sottoposti alla FDA per valutare l'uso del placebo negli studi sugli antidepressivi ha incluso quasi 20.000 pazienti con depressione. In totale, 34 soggetti sono deceduti per suicidio (circa lo 0,8%). Stratificando i dati, gli autori hanno evidenziato tassi annuali di suicidio dello 0,4% nei soggetti randomizzati al placebo, dello 0,7% in quelli randomizzati al farmaco standard e dello 0,8% in quelli randomizzati agli antidepressivi di nuova generazione. Sebbene i numeri fossero piccoli, i soggetti trattati con antidepressivi commettevano quasi il doppio di suicidi rispetto a quelli trattati con placebo.
Successive revisioni hanno ulteriormente analizzato questi dati, esprimendo il rischio di suicidio e tentato suicidio sotto forma di odds ratio (OR). Il rischio di suicidio nei soggetti in trattamento con antidepressivi di nuova generazione, rispetto al placebo, generava un OR di 4,40; per gli SSRI (inclusa la venlafaxina), l'OR era di 2,46.
Una nuova analisi del database della FDA ha ribadito l'assenza di dati a supporto di un eccesso di rischio suicidario negli utilizzatori di antidepressivi, con tassi annuali di suicidi simili tra SSRI, antidepressivi di vecchia generazione e placebo.
Tuttavia, per quanto riguarda l'ideazione suicidaria, i tentativi di suicidio e i suicidi portati a termine in bambini e adolescenti in trattamento con antidepressivi, i dati hanno generato un certo allarme. Una rassegna sistematica delle sperimentazioni pubblicate e non pubblicate, pubblicata su Lancet, ha calcolato un rischio di comportamenti suicidi simile nei bambini che assumevano fluoxetina rispetto a placebo (3,6% vs 3,8%), ma un rischio aumentato con paroxetina (3,7% vs 2,5%), sertralina (2,6% vs 1,1%), citalopram (7,1% vs 3,6%) e venlafaxina (7,7% vs 0,6%).
Antidepressivi e Depressione: risposte alle domande più frequenti
La Complessità dell'Interpretazione dei Dati
La letteratura epidemiologica e sperimentale non chiarisce con certezza la relazione tra utilizzo di antidepressivi e rischio di suicidio per diverse ragioni:
- Comorbilità Psichiatrica: Non tutti i soggetti che commettono atti autolesivi soffrono di depressione. Si stima che solo nel 50% dei suicidi completati fosse presente un episodio depressivo. Di questo 50%, solo una piccola frazione (circa il 10%) era in trattamento con antidepressivi. Vi è infatti un importante utilizzo di antidepressivi in soggetti che non soffrono di depressione.
- Uso Appropriato vs. Inappropriato: L'ipotesi secondo cui un generico aumento dei consumi di antidepressivi dovrebbe determinare un generico calo nei tassi di suicidio appare debole, proprio perché la maggior parte di questi farmaci non sono prescritti a soggetti depressi.
- Potenza Statistica degli Studi: Le singole sperimentazioni che confrontano un farmaco con il placebo spesso non hanno sufficiente potenza statistica per stabilire se il farmaco attivo aumenti il rischio di morte per suicidio o di pensieri di morte, trattandosi di eventi poco frequenti. L'aggregazione dei dati da centinaia di sperimentazioni (metanalisi) può aumentare la potenza statistica, ma richiede l'inclusione di tutte le sperimentazioni (pubblicate e non) e, idealmente, l'analisi dei dati a livello individuale dei pazienti.
- Fattori Età-Dipendenti: L'analisi dei dati individuali delle sperimentazioni condotte sui farmaci antidepressivi ha evidenziato che la relazione tra esposizione agli antidepressivi e rischio di suicidio è mediata dall'età: negli adolescenti e giovani adulti il rischio è aumentato, diminuisce con l'aumentare dell'età per arrivare a un effetto chiaramente protettivo degli antidepressivi nei soggetti sopra i 65 anni di età.
- Segnalazioni di Eventi Avversi: Vi sono state preoccupazioni riguardo a un presunto "nascondimento" di dati da parte delle ditte produttrici e alla qualità delle segnalazioni degli eventi avversi. Alcuni studi hanno evidenziato che eventi di ideazione suicidaria sono stati codificati come "peggioramento della depressione" o "labilità emotiva" nelle tabelle degli eventi avversi.
La Necessità di un Approccio Clinico Cauto e Personalizzato
Di fronte a questa complessità, è fondamentale adottare un approccio clinico cauto e personalizzato:
- Valutazione Individuale del Rischio: Il medico di famiglia, riconoscendo i fattori di rischio individuali, dovrebbe includere nel proprio assessment domande specifiche sull'ideazione suicidaria. Queste domande non dovrebbero essere evitate per timore di suggerire l'idea al paziente.
- Monitoraggio Attento: In caso di rischio suicidario, l'intervento psichiatrico diviene di importanza critica. Anche in assenza di rischio immediato, il medico dovrebbe sottolineare al paziente l'importanza di riportare idee suicide, specialmente se diventano più intense o frequenti.
- Indicazioni Terapeutiche Chiare: Gli antidepressivi devono essere impiegati, assieme agli interventi non farmacologici, nel trattamento degli episodi depressivi. L'episodio depressivo è una condizione clinica definita. Nei soggetti depressi il trattamento accelera la remissione dei sintomi; viceversa, nei soggetti con depressione sottosoglia, minore o lieve, o in tutte le circostanze di umore deflesso in assenza di depressione maggiore, l'efficacia degli antidepressivi non è dimostrata.
- Consapevolezza degli Effetti Collaterali: Nelle situazioni cliniche con contorni sfumati, il medico deve valutare caso per caso i pro e i contro del trattamento antidepressivo, essendo consapevole che questi farmaci sono gravati da effetti collaterali, tra cui agitazione, irrequietezza motoria e, potenzialmente, pensieri e atti autolesivi.
Antidepressivi nei Bambini e negli Adolescenti: Un Capitolo a Parte
Il caso dei bambini e degli adolescenti è particolarmente delicato. Ad oggi, non vi sono convincenti prove di efficacia a sostegno dell'utilizzo di farmaci antidepressivi nelle forme depressive che si manifestano in queste fasce d'età. Di conseguenza, gli antidepressivi non hanno l'indicazione registrata per il trattamento della depressione nel bambino e nell'adolescente. I medici di medicina generale e gli psichiatri devono essere consapevoli che tali prescrizioni sono "off-label", ovvero al di fuori delle indicazioni registrate, e comportano un'assunzione di rischio supplementare, soprattutto considerando i dati che suggeriscono un aumento del rischio suicidario in questa popolazione.
La Mancanza di Trasparenza e la Necessità di Revisioni Rigorose
La questione della trasparenza dei dati relativi agli studi clinici è centrale. La necessità di identificare le informazioni nascoste nei rapporti degli studi clinici per formare una visione più accurata dei benefici e dei danni dei farmaci è stata evidenziata da iniziative come "Restoring Invisible and Abandoned Trials" (RIAT). La nuova politica dell'EMA di rendere disponibili pubblicamente tutti i rapporti degli studi clinici appena presentati rappresenta un passo nella giusta direzione.
La ricerca sulla relazione tra antidepressivi e rischio suicidario è un campo in continua evoluzione. Sebbene gli antidepressivi abbiano dimostrato di essere strumenti preziosi nel trattamento della depressione moderata e grave, è imperativo che il loro utilizzo sia guidato da una rigorosa valutazione clinica, da un attento monitoraggio del paziente e da una profonda consapevolezza dei potenziali rischi, soprattutto nelle popolazioni più vulnerabili. La collaborazione tra clinici, ricercatori e autorità regolatorie è essenziale per garantire che i benefici di questi farmaci superino i loro potenziali pericoli.
Bibliografia Selezionata
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- Healy D. (2004). Let them eat Prozac. New York University Press.
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- Stone M, Laughren T, Jones ML, et al. (2009). Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. BMJ.
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