Esistono molti farmaci contro la depressione. Tuttavia, non sempre risultano efficaci come vorremmo: circa un terzo delle persone che soffrono di depressione maggiore, infatti, risulta resistente alle terapie. Inoltre, i farmaci disponibili impiegano solitamente giorni, se non settimane, per esercitare la loro azione, lasciando nel frattempo i pazienti in balia dei sintomi debilitanti e pericolosi della malattia. Di fronte a questa realtà clinica, emerge con forza la necessità di nuove molecole che siano rapide, sicure ed efficaci nel contrastare questa patologia.
Dalle Vecchie Molecole Nuove Terapie
Un’opzione promettente che viene indagata proprio in questi anni è il protossido di azoto, ovvero il buon vecchio gas esilarante. Diverse ricerche cliniche hanno evidenziato risultati positivi, per quanto preliminari, per il suo utilizzo nel trattamento della depressione maggiore. Una ricerca pubblicata su Nature Communications porta oggi nuove prove a sostegno della sua efficacia, indicando i meccanismi cerebrali che potrebbero indurre il miglioramento dell’umore in seguito all’esposizione a questa sostanza.
L'interesse nei confronti del protossido di azoto nasce dai successi di un altro farmaco: la ketamina. In passato conosciuta come anestetico e sostanza d’abuso, la ketamina è oggi sempre più utilizzata nella terapia di problematiche psichiatriche come la depressione e il disturbo da stress post-traumatico. Alla ricerca di altre molecole anestetiche con un simile potenziale terapeutico, diversi scienziati hanno rivolto l’attenzione al gas esilarante. Questa sostanza è stata utilizzata per lunghissimo tempo come anestetico, soprattutto in campo odontoiatrico, ed è nota per essere economica e con un ottimo profilo di sicurezza.
Un trial clinico del 2021, in effetti, suggeriva che l’utilizzo del gas esilarante a basse dosi, inferiori a quelle che provocano gli effetti euforizzanti a cui deve il suo nome, può indurre un miglioramento dei sintomi della depressione maggiore in pazienti resistenti alle terapie di prima linea. Questo miglioramento si verificava già in una singola sessione di inalazione, con effetti che duravano fino a due settimane. Come ciò accadesse, però, non era inizialmente chiaro.
Uno dei vantaggi di questa sostanza è la sua emivita particolarmente breve - appena cinque minuti - che fa sì che venga espulso velocemente dall’organismo. Questo lo rende perfetto per anestesie rapide e di facile gestione. Per lo stesso motivo, però, la sua efficacia a lungo termine nel trattamento della depressione, suggerita da diverse ricerche negli ultimi anni, risultava in qualche modo misteriosa: come fa un farmaco che sparisce dall’organismo nell’arco di pochi minuti a migliorare il nostro umore per giorni o settimane?
Vecchi Farmaci, Nuovi Misteri e Meccanismi Cerebrali
“Il protossido di azoto è il più antico anestetico che abbiamo a disposizione, è stato utilizzato per oltre 180 anni, costa circa 20 dollari a bombola, e stiamo ancora scoprendo nuove cose sul suo potenziale”, spiega Joseph Cichon, anestesista dell’Università della Pennsylvania che ha partecipato alla nuova ricerca. “Mi sono sentito un po’ come Indiana Jones, in viaggio nel passato per risolvere il mistero di un antico farmaco”.
La teoria più diffusa sui meccanismi di azione antidepressiva degli antidolorifici come ketamina e protossido di azoto puntava alla capacità delle due sostanze di bloccare un recettore cerebrale noto come recettore Nmda, il cui funzionamento è coinvolto nella memoria e nell’apprendimento. Era difficile però immaginare che questo meccanismo d’azione fosse compatibile con gli effetti del gas esilarante, vista la sua brevissima emivita. Per questo motivo, gli autori del nuovo studio hanno deciso di indagare più a fondo cosa accade nel cervello quando si viene esposti al gas.
Per farlo, hanno utilizzato alcuni topi, di cui hanno osservato nel dettaglio l’attività cerebrale con una tecnica nota come advanced calcium imaging. Questa tecnica sfrutta sonde fluorescenti per misurare la concentrazione di calcio all’interno dei neuroni, e monitorarne così l’attività in tempo reale. I topi in stato di stress cronico (un modello animale validato per lo studio della depressione) sono stati esposti al gas. Studiandone l’attività cerebrale è spuntata una possibile spiegazione: l’attività anomala di un gruppo di neuroni posizionati nel cosiddetto strato piramidale interno della corteccia cingolata. Questa regione del cervello è associata alla regolazione delle emozioni e dell’umore.
In caso di depressione causata dallo stress, questi neuroni sono poco attivi sia nel cervello animale che in quello umano. Esposti al protossido di azoto, invece, i neuroni dei topi si sono risvegliati rapidamente, tornando alla consueta eccitabilità, e rimanendo in questo stato anche dopo che il farmaco aveva lasciato l’organismo.
“Questi risultati mostrano che potrebbe esistere più di una via per raggiungere l’obiettivo che ci prefiggiamo nella terapia della depressione”, conclude Peter Nagele, professore di anestesia psichiatria dell’Università di Chicago che ha coordinato la ricerca. “I recettori Nmda sono una di queste, ma quello che abbiamo osservato con il protossido di azoto suggerisce che esiste un altro modo per riportare in attività i circuiti cerebrali. È una scoperta eccitante perché amplia la nostra comprensione di come possiamo affrontare la depressione da molteplici angolazioni”.
Evidenze Cliniche e Prospettive Future
È presto per sapere se il gas esilarante rappresenta realmente un’opzione terapeutica efficace e di lunga durata. In attesa di nuovi trial clinici, comunque, la scoperta del suo meccanismo d’azione apre le porte allo studio di nuovi farmaci che possano mimarne gli effetti. Il gas esilarante risulterebbe utile con pazienti depressi che necessitano rapido aiuto fino a che i trattamenti tradizionali comincino a fare effetto.
Uno studio condotto presso la Washington University School of Medicine di St. Louis ha coinvolto 20 pazienti resistenti al trattamento clinico per la depressione. A ciascuno di essi è stata somministrata, in due diverse sessioni, una miscela di gas costituita per metà da ossigeno e per metà da monossido di diazoto (lo stesso prodotto utilizzato dai dentisti), ed un placebo, costituito da una miscela composta per metà da ossigeno e per metà da azoto (i due gas che si trovano in quantità maggiori nell’aria che respiriamo). Dopo due ore dalla conclusione di ciascun trattamento ed il giorno successivo allo stesso, veniva valutata la gravità dei sintomi depressivi riferiti dai pazienti.
I risultati ottenuti dalle valutazioni dei sintomi depressivi il giorno seguente la somministrazione del trattamento con il gas esilarante hanno messo in evidenza come 3 pazienti riferivano una scomparsa quasi completa dei propri sintomi, 7 pazienti riportavano un miglioramento significativo mentre altri 7 riportavano uno scarso miglioramento. Secondo i ricercatori del dipartimento di anestesiologia e di psichiatria della Washington University School of Medicine e del Taylor Family Institute for Innovative Psychiatric Research, nonostante gli effetti del trattamento a base di gas esilarante siano stati valutati il giorno stesso e a distanza di sole ventiquattro ore dalla sua somministrazione, il miglioramento dei sintomi riscontrato in due terzi dei pazienti sembra essere incoraggiante circa il successo di questa nuova forma di trattamento.
Sedazione cosciente con protossido di azoto
Il gas esilarante potrebbe, quindi, costituire un valido strumento nel trattamento dei pazienti che non rispondono alla terapia tradizionale, e che costituiscono circa un terzo dei soggetti affetti da depressione. L’utilizzo di tale gas presenta limitati effetti collaterali, nella maggior parte dei casi nausea e vomito, e viene rapidamente eliminato dal corpo. Molti studi sono ancora necessari per capire se l’ossido di diazoto porta gli stessi benefici anche in altri pazienti affetti da depressione.
Una metanalisi condotta su 7 studi e 4 protocolli, pubblicata sulla rivista EBioMedicine e guidata da Kiranpreet Gill dell’Università di Birmingham, ha analizzato l’effetto del protossido d’azoto (N2O) per il trattamento della depressione maggiore, della depressione resistente al trattamento e della depressione bipolare. La depressione è una delle principali cause di disabilità a livello globale e colpisce oltre 300 milioni di persone nel mondo con una prevalenza che si attesta attorno al 16%. Il trattamento di prima linea - basato in genere su inibitori del riassorbimento della serotonina e su quelli della serotonina e norepinefrina - si rivela inefficace nel 30-50% dei pazienti e inoltre impiega settimane prima di manifestare un effetto.
Gli studi inclusi nella metanalisi hanno previsto la somministrazione di N2O al 25% o al 50%. Tre studi che hanno valutato una singola somministrazione al 50% hanno mostrato riduzioni significative dei sintomi con N2O rispetto al placebo già a 2 ore e a 24 ore dopo il trattamento, mentre il beneficio non risultava più significativo dopo una settimana. Al contrario, nei trial che hanno previsto somministrazioni ripetute sono stati osservati miglioramenti più duraturi e in quelli che valutavano sia somministrazioni al 25% che al 50% è emerso un possibile effetto dose-risposta.
In termini di sicurezza e tollerabilità, non sono emerse particolari preoccupazioni: gli effetti avversi come nausea e vomito sono risultati in genere lievi e transitori e il trattamento al 25% è risultato meglio tollerato di quello al 50%. “Questi risultati sono promettenti e suggeriscono che il N2O potrebbe rappresentare un efficace trattamento per disturbi depressivi”, concludono i ricercatori, sottolineando però che i dati oggi disponibili non sono ancora maturi e restano ancora molte domande senza risposta.
La depressione resistente ai trattamenti (TRD) viene diagnosticata quando due antidepressivi convenzionali non apportano miglioramenti significativi. Finora il protossido di azoto è stato impiegato soprattutto come analgesico in sala operatoria o in odontoiatria. La nuova analisi conferma che una singola seduta con inalazione al 50% di protossido di azoto può ridurre in modo significativo i sintomi depressivi entro 24 ore. Gli studi analizzati segnalano effetti collaterali frequenti ma generalmente lievi e transitori, come nausea, vertigini e mal di testa, soprattutto a dosaggi più elevati. Il “gas esilarante” potrebbe quindi avere un futuro nella cura della depressione grave e resistente, offrendo un sollievo rapido in una condizione in cui la lentezza dei trattamenti attuali rappresenta spesso un ulteriore ostacolo.
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